Két éve már, hogy Peter Parker elhagyta szerelmét Mary Jane Watsont, hogy vállalhassa a szuperhős-léttel járó felelősséget. Peternek nagy nehézsséget okoz, hogy megteremtse az egyensúlyt a nappal szorgalmas egyetemista, éjjel pedig szuperhős énje között. Egyre erősebb késztetést érez arra, hogy elárulja titkait szerelmének, azonban M.J. életében egy új férfi jelent meg. Mindeközben Peter legjobb barátja, a Zöld Manó fia, Harry Osborn bosszúját tervezi Pókember ellen az apja haláláért, és ráuszítja Dr. Otto Octaviust, akinek szörnyűséges robotkarjai komoly veszély jelentenek Peterre.